Cокращения: ЦНС ― центральная нервная система, CDSS ― Clinic Dog Stress Scale (шкала для оценки уровня стресса у собак) CSS ― Cats Stress Score (шкала для оценки уровня стресса у кошек) Проблемы стресса, психологических и поведенческих расстройств у животных в последние годы приобрели большой интерес. Изучаются патогенетические механизмы стресса, диагностические подходы и методики, ведется поиск безопасных терапевтических средств и приемов коррекции девиантного поведения животных. В статье рассмотрены физиологические, психологические и биохимические аспекты стресса. Описана роль мозгоспецифического белка S100 в патогенезе стресса. Даны методические рекомендации для ветеринарных врачей по фармакологической коррекции стресса и по использованию поведенческих шкал для собак и кошек. Физиологические, психологические и биохимические аспекты стресса. Проблема стресса у животных зачастую бывает недооцененной. Однако животные, так же как и люди, ежедневно подвергаются воздействию стресс-факторов и очень отчетливо реагируют на него. Реакция может проявляться гормональными перестройками, поведенческими проявлениями, функциональными или даже органическими нарушениями в различных органах и системах [22].Чтобы объективно оценить воздействие стресс-факторов на здоровье животного, необходимо разобраться в видах стресса и механизмах их развития. Стресс ― это комплекс физиологических и психологических реакций организма на изменение состояния внешней или внутренней среды. Физиологический стресс был подробно описан Гансом Селье в первой половине XX века [37]. Именно он сформулировал основополагающую и получившую широкое распространение теорию общего адаптационного синдрома. Согласно данной теории, организм во время стрессовой ситуации проходит три стадии: тревоги (мобилизации), резистентности (адаптации) и истощения. На всех стадиях ведущая роль принадлежит коре надпочечников, усиленно синтезирующей стероидные гормоны ― глюкокортикоиды, которые выполняют адаптивную функцию. Впоследствии Г. Селье ввел дополнительные понятия: эустресс («полезный» стресс) и дистресс («вредный» стресс) [5].Психологический стресс сопровождается нарушениями эмоционально-психического состояния организма и, в зависимости от тяжести, приводит к быстро устранимым или стойким последствиям. В литературе наряду с психологическим стрессом также можно встретить определение «эмоциональный стресс». Некоторые авторы разделяют эти понятия. Так, Щербатых Ю.В. (2012) утверждает, что эмоциональный стресс присущ как человеку, так и животным, в то время как психологический стресс характерен только для человека с его развитой психикой; при этом эмоциональный стресс сопровождается выраженными эмоциональными реакциями, а в развитии психологического стресса преобладает когнитивная составляющая (анализ ситуации, оценка имеющихся ресурсов, построение прогноза дальнейших событий и т. д.) [14]. Другие авторы, напротив, отождествляют эти два понятия [7]. Поскольку нет прямых доказательств отсутствия когнитивных способностей у собак и кошек, нельзя отрицать возможность развития психологического стресса у этих животных.В течение жизни собаки и кошки неизбежно подвергаются воздействию большого количества стресс-факторов, среди которых могут быть отъем от матери, смена хозяина, соседство с другими животными, ограниченный доступ к жизненно важным ресурсам (вода, корм), одиночество или разлука с хозяином, жестокое обращение, также немаловажное значение имеют ранговые или средовые стрессоры (громкие шумы, салюты). Сочетание сильных или хронических стрессовых воздействий влечет к развитию двух основных типов девиантного поведения (лат. deviatio –  отклонение) [8, 24, 26].1. Агрессивный тип, выражающийся деструктивным поведением и повышенной возбудимостью. Наиболее часто у животных отмечается агрессия доминирования, реже ― обусловленная страхом и территориальная агрессия. Например, агрессия у собак выявляется почти в 60 % случаев обращения к ветеринарным специалистам. Зачастую она может быть неспровоцированной, спонтанной (например, внезапный резкий звук вызывает агрессию собаки по отношению к людям и животным, находящимся рядом с ней). Агрессивный тип поведения в большей степени характерен для самцов, преимущественно крупных пород ― 60 % крупных собак имеют подобные проблемы, в то время как среди мелких пород ― только около 30 % [16].2. Тревожный тип, связанный со страхами, неврозами или даже фобиями. Например, фонофобия (боязнь резких или громких звуков), агорафобия (боязнь открытых пространств, страх перед выходом на прогулку), монофобия (страх одиночества). Собаки часто боятся автомобилей, других собак, незнакомых людей; кошки ― резких и громких звуков, воды, незнакомых людей. Показано, что у собак тревожный тип чаще свойственен самкам, в основном мелких пород: у маленьких собак данный тип поведения встречается у 72 % животных, в то время как у крупных ― только у 40 % [16].Также существуют смешанные формы поведения, сочетающие в себе в разных пропорциях страх и агрессию [10].По данным специалистов поведенческой медицины (Animal Behavior Consultant Newsletter), около 70 % домашних кошек и более 80 % домашних собак имеют проблемы с поведением [8].Основными проявлениями как агрессивного, так и тревожного типов девиантного поведения у кошек являются нечистоплотность в доме, агрессия по отношению к людям и к другим животным и мечение территории самцами (рис. 1). Установлено, что порода, возраст, пол и среда обитания кошки также могут влиять на возникновение конкретных проблем. Чаще других нежелательное поведение присуще персидским, сиамским, бирманским и им подобным породам. Персидские кошки отличаются большей склонностью к нечистоплотному поведению, порче мебели и вещей, хотя обладают спокойным, неагрессивным характером. Престарелые кошки обычно толерантны к незнакомым людям, но при этом менее терпимы к другим животным. Самцы чаще, чем самки, проявляют чрезмерную вокализацию, метят территорию мочой, но при этом редко проявляют агрессию по отношению к знакомым животным [8, 20, 38].Рис. 1. Проявления девиантного поведения у кошек, % (по данным специалистов по поведению животных) [8]Fig. 1. Manifestations of deviant behavior in cats, % (according to the data of specialists of Animal Behavior Consultant Newsletter У собак наиболее распространенными проявлениями нежелательного поведения бывают агрессия, нечистоплотное поведение в доме и проблемы, вызванные разлукой (без уточнений) (рис. 2) [8].Рис. 2. Проявления девиантного поведения у собак, % (по данным специалистов по поведению животных) [8]Fig. 1. Manifestations of deviant behavior in dogs, % (according to the data of specialists in the behavior of the animals ― Animal Behavior Consultant Newsletter) [8] Чаще проблемы поведения выявляются у комнатно-декоративных собак. Это объясняется тем, что владельцы крупных пород собак уделяют больше внимания дрессировке, чем хозяева мелких собак [10].На эмоционально-психическое состояние у взрослых собак и кошек влияют недостаточная социализация, ошибки в воспитании, генетические факторы, а также жизненные условия в раннем возрасте, собственный негативный опыт животного. Так, существует прямая зависимость между психологическим стрессом на раннем этапе развития животного и отклонениями в его поведении во взрослом возрасте. Например, стрессы, испытанные собакой в возрасте 5…12 недель, когда все еще происходит развитие коры головного мозга, закрепляются прочно и надолго. Они запускают цепочку нейрохимических реакций, которые отрицательно отражаются на физическом состоянии организма и вызывают нарушение психики, проявляющееся невротическими расстройствами, фобиями, немотивированной агрессией по отношению к другим животным и человеку, нарушением обучаемости. Скорректировать поведение таких животных исключительно методами дрессировки достаточно сложно [6, 26].При определенных условиях стресс может явиться причиной возникновения дисфункций, а также патологических изменений сердечнососудистой, пищеварительной и других систем. Так, например, со стороны иммунной системы воздействие стресса выражается повышением восприимчивости к инфекциям, развитием онкологических заболеваний, осложнением клинических исходов болезней, таких как выживаемость или скорость восстановления после операции [22]. Также на фоне стресса нередки случаи развития идиопатических заболеваний: цистита у кошек или колита у собак [11, 30, 39].В отличие от физиологического стресса, развивающегося на основе изменений гипофизарно-надпочечниковой системы, психологический стресс характеризуется длительным изменением химической чувствительности нейронов головного мозга к нейромедиаторам и нейропептидам. В результате нарушается баланс между процессами возбуждения и торможения как в мозговых структурах, так и на периферии нервной системы. Помимо поведенческих проблем это может привести к нарушению отдельных соматических или вегетативных функций организма, особенно при наличии предрасположенностей или хронических заболеваний [1].Одним из показательных биохимических маркеров работы нервной системы в состоянии стресса является белок S100B ― специфичный для нервной ткани представитель семейства многофункциональных белков S100. Мозгоспецифический белок S100 (он же S100B) является перспективным биомаркером морфофункциональных нарушений работы ЦНС, а также повреждений гематоэнцефалического барьера. Увеличение концентрации S100B в периферической крови и цереброспинальной жидкости наблюдается при травмах головного мозга, острых нарушениях мозгового кровообращения, рассеянном склерозе и других патологиях, в том числе при стрессе [2, 12, 34].Белок S100B синтезируется глиальными клетками и транспортируется в нейроны. Там он локализуется преимущественно в цитоплазме, синаптической мембране и хроматине в растворимой форме или форме, ассоциированной с центромерами, микротрубочками и промежуточными филаментами III типа. Около 85…90 % от общего содержания S100B в нервной ткани сосредоточено в астроцитах, 10…15 % ― в нейронах и минимальное количество ― в олигодендроцитах [18, 28, 29]. В неактивном состоянии S100B представляет собой низкомолекулярный гомодимер, состоящий из двух S100-beta субъединиц, имеющих кальций-связывающие домены. Взаимодействуя с кальцием, S100B изменяет свою конформацию и переходит в активную форму, которая способна взаимодействовать с эндогенными мишенями, вызывая ряд физиологических эффектов (рис. 3) [21].Рис. 3. Активация белка S100B (схема составлена с использованием материалов сайта https://www.ebi.ac.uk/interpro/)Fig. 3. Activation of protein S100B (diagram composed using materials of the site https://www.ebi.ac.uk/interpro/) Белок S100B, активированный кальцием, связывается с большим количеством мишеней в разных клеточных структурах (с ферментами, рецепторами, транскрипционными факторами, белками цитоскелета и т. д.), участвует в передаче сигнала, регулирует синтез и активность белков, обеспечивает внутриклеточный транспорт и пластические процессы, участвует в регуляции эндо- и экзоцитоза поддерживает дифференцировку, пролиферацию и рост нейронов. Все эффекты белка S100B направлены на регуляцию пластичности и поддержание гомеостаза головного мозга и [19, 36].Стресс вызывает морфофункциональные изменения в ЦНС, сопровождающиеся нарушением синаптической пластичности [17]. Для ее восстановления требуется фармакологическая коррекция, однако применение большинства психотерапевтических лекарственных средств сопровождается нежелательными реакциями со стороны сердечнососудистой и пищеварительной систем, возможен снотворный эффект. Также психотропные препараты могут взаимодействовать с другими лекарствами, изменяя их действие [9].Альтернативой применению классических психотерапевтических лекарственных средств может быть таргетное воздействие на белок S100B как на эндогенный регулятор клеточно-молекулярных процессов [32, 35]. Селективно повлиять на активность S100B возможно с помощью антител к этому белку. Однако поликлональные антитела в нативной форме прочно связываются с S100B, образуя иммунный комплекс, и полностью блокируют его функциональную активность. При этом те же антитела, но в релиз-активной форме, напротив, способны модулировать функциональную активность S100B, приводя к положительному терапевтическому эффекту, проявляющемуся ноотропной, анксиолитической, антидепрессивной и стресс-протекторной активностью [13, 15, 19, 36]. Одновременно,  применение антител в релиз-активной форме не будет сопровождаться нежелательными реакциями со стороны организма.Антитела к мозгоспецифическому белку S100 в релиз-активной форме входят в состав ряда разработанных компанией «Материа Медика Холдинг» инновационных лекарственных препаратов для медицинского и ветеринарного применения. Один из них ― препарат Анотен, предназначенный для лечения и профилактики невротических расстройств, а также повышения стрессоустойчивости у собак и кошек. Анотен относится к нейроиммунобиологическим препаратам, содержит в качестве действующего вещества аффинно очищенные антитела к мозгоспецифическому белку S100 в релиз-активной форме, полученной с применением технологии последовательного снижения концентрации исходных антител. Препарат снижает нервное возбуждение, обладает ноотропным, нейропротекторным и антиоксидантным эффектом, смягчает состояние эмоционального шока и стресса [40].Помимо доклинических исследований, эффективность Анотена подтверждена в слепых плацебоконтролируемых клинических исследованиях. Выявлены статистически значимые улучшения показателей эмоционально-психического состояния у собак и кошек. Полученные результаты позволяют рекомендовать препарат для подавления агрессии и других симптомов стресса, для адаптации животных к новым условиям обитания, для улучшения приручения и дрессировки, для снижения нервозности, а также для коррекции форм поведения, обусловленных страхом и тревожностью, в частности, при ветеринарных вмешательствах и обработках, груминге и транспортировке [3;4].Методический подход к оценке и коррекции стресса. Успех коррекции поведения зависит от пяти основных факторов: постоянного сотрудничества владельца с врачом; возраста животного, в котором возникли проблемы; длительности девиантного поведения; его предсказуемости; поведенческого и фармакологического вмешательства [9, 10]. Это длительный и кропотливый процесс, требующий совместного участия как врача, так и владельца животного. Здесь немаловажную роль играет желание и возможность владельца уделять должное внимание эмоционально-психическому состоянию питомца. Однако многие владельцы либо не замечают определенные признаки тревожности или стресса, либо неверно их интерпретируют, что затрудняет диагностику и своевременную коррекцию состояния животного [27]. Также определенные сложности с точной идентификацией стресса связаны с недостатком инструментов для количественного определения эмоционального статуса [22].О наличии и степени выраженности морфофункциональных нарушений со стороны ЦНС, в том числе об уровне стресса у животного, судят по концентрации кортизола в крови, моче или слюне, лейкоцитарной формуле, изменениям частоты сердечных сокращений или дыхательных движений, уровню артериального давления [2, 25, 31]. Однако не все эти методы могут считаться точными или достоверными, некоторые являются инвазивными и сами по себе провоцируют стресс у животного в ответ на вмешательство.Для научно-исследовательской и практической работы ветеринарных специалистов мы рекомендуем применять специально разработанные шкалы для количественного определения уровня стресса: Clinic Dog Stress Scale для собак и Cats Stress Score для кошек [23, 33]. Именно количественная балльная оценка эмоционального статуса позволяет оценить динамику психического состояния животного и эффективность лечения, а также дает возможность проводить статистические расчеты по результатам проведенных измерений.CDSS ― шкала для количественной оценки уровня стресса у собак на приеме у ветеринарного врача (табл. 1) разработана для определения эмоционально-психического состояния собаки в ветеринарной клинике. По положению различных частей тела и общей активности собаке присваивают оценку в баллах по каждому из оцениваемых параметров от 0 до 4. Суммарная оценка от 0 (собака полностью расслаблена) до 36 баллов (собака в состоянии сильного стресса) будет определять общий психический статус собаки во время осмотра. Данную шкалу рекомендуется применять для выявления динамики эмоционального состояния собаки при повторных визитах [33]. 1.     Шкала для определения уровня стресса у собак (перевод из Overall К. [33])Clinic Dog Stress Scale (translation from Overall К. [33]Оценка01234Положение телаРасслаблена или свободно двигаетсяНапряжена, но подвижнаНеподвижна, немного приселаСгорблена или присела, сложно осмотреть животПолностью зажата, живот максимально спрятанХвостВ состоянии покоя, в соответствии с породойНиже, чем в покое, но не опущенОпущенПоджат между лапПрижат к животуУшиНаправлены впередНемного отведены назадПолностью отведены назадОтведены назад и прижатыМаксимально отведены назад и прижатыВзглядСмотрит на врача непрерывноСмотрит на врача периодическиНе смотрит на врача, изучает кабинетВзгляд застывший или непрерывно смотрит на хозяинаЗастывший взгляд, направленный перед собойЗрачкиНормальныеНормальные или слегка суженныеРасширены, радужная оболочка широкаяРасширены, радужная оболочка узкаяПолностью расширены, радужную оболочку не видноДыханиеНормальное, челюсть расслабленаНормальное, челюсть напряженаУчащенное, без саливацииУчащенное, с саливациейГлубокое, учащенное, затрудненное, с саливациейГубыРасслабленыСжатыОблизываетсяЗевает и облизывается-АктивностьРасслабленаНеактивнаЛапы неподвижны, возможен треморПериодический треморНеконтролируемый треморВокализацияНетПодвываетСкулитРычит, огрызается, прикусываетКусается CSS ― шкала для количественной оценки уровня стресса у кошек (табл. 2) позволяет оценить эмоционально-психическое состояние кошки как в активном, так и в неактивном состоянии. Используя 11 поведенческих категорий, кошке присваивают оценку в баллах от 1 до 7 по каждой из категорий. Затем определяют средний балл от 1 (кошка полностью расслаблена) до 7 (кошка агрессивна), который и будет характеризовать психический статус животного.  Шкалу CSS также можно применять для выявления динамики общего эмоционально-психического состояния кошки [23]. 2.      Шкала для определения уровня стресса у кошек (перевод из Kessler M.R., Turner D.C. [23])Cats Stress Score (translation from Kessler M.R., Turner D.C. [23])Оценка1. Полностью расслабленная2. Частично расслабленная3. Слабо напряженная4. Очень напряженная5. Страх, злость6. Сильный страх7. УжасПоложение телаЛежит на боку или на спинен: Лежит на животе, частично на боку, или сидитa: Стоит или передвигается,  положение спины горизонтальноен: Лежит на животе или сидитa: Стоит или передвигается, задняя часть туловища ниже передней н: Лежит на животе, свернувшись, или сидит a: Стоит или передвигается, задняя часть туловища ниже переднейн: Лежит на животе или сидитa: Стоит или передвигается, задняя часть туловища ниже переднейВозможна дрожь.н: Лежит на животе или присела на 4 лапы с выгнутой спинойa: Тело прижато к земле, передвигается ползкомПрисела на 4 лапы с выгнутой спиной, дрожьЖивотЖивот виден. Дыхательные движения медленныеЖивот виден или нет. Дыхательные движения медленные или нормальныеЖивот не виден. Дыхательные движения в норме Живот не виден. Дыхательные движения в нормеЖивот не виден. Дыхательные движения нормальные или учащенныеЖивот не виден. Дыхательные движения учащенныеЖивот не виден. Дыхательные движения учащенныеЛапыПолностью вытянуты (расслаблены)н: Согнуты, задние лапы могут быть вытянутыа: В положении стоя лапы выпрямленын: Согнутыa: В положении стоя лапы выпрямленын: Согнутыa: В положении стоя задние лапы подогнуты, передние выпрямленын: Согнуты a: Полусогнутын: Согнутыa: ПолусогнутыСогнутыХвостВыпрямлен или свободно изогнутн: Выпрямлен или свободно изогнутa: Вверх или свободно внизМожет подергиватьсян: На туловище или отвернут назадa: Поднят вверх или напряжен и опущенн: Прижат к туловищуa: В напряженном состоянии опущен или завернут вперед, может подергиватьсян: Прижат к туловищуa: Завернут вперед и прижат к туловищун: Прижат к туловищуa: Завернут вперед и прижат к туловищуПрижат к туловищуГоловаЛежит, подбородок вверх или на полуЛежит или над туловищем, подвижнаНад туловищем, подвижнаНад туловищем или прижата к туловищу малоподвижна или неподвижнаВ одной плоскости с туловищем, малоподвижна или неподвижнаБлизко к земле, неподвижнаНиже туловища, неподвижнаГлазаЗакрыты или прикрыты, возможны медленные морганияЗакрыты, прикрыты или открытыНормально открытыШироко открыты или прищуреныШироко открытыПолностью открытыПолностью открытыЗрачкиНормальныеНормальныеНормальныеНормальные или частично расширеныНе полностью расширеныПолностью расширеныПолностью расширеныУшиНаправлены в стороны, расслаблены (норма)Направлены в стороны или торчат вверх, развернуты вперед или назадНаправлены в стороны или торчат вверх, развернуты вперед или назадТорчат вверх, развернуты вперед или назад или поворачиваются вперед-назадЧастично прижаты впередПолностью прижатыПолностью прижаты назад к головеУсыВ стороны (норма)В стороны или впередВ стороны или впередВ стороны или впередВ стороны или назадНазадНазадВокализацияНетНетМяуканье / НетНормальное или жалобное мяуканье / НетЖалобное мяуканье, вой, рычание / НетЖалобное мяуканье, вой, рычание / НетЖалобное мяуканье, вой, рычание / НетАктивностьСон или отдыхСон, отдых, настороженность или бодрствование, играОтдых (не сон) или активно изучает что-либоТревожный сон или отдых (подергивания) или настороженность. Может активно исследовать помещение, пытаться убежатьНасторожена или пытается убежатьНеподвижна, насторожена или крадетсяНеподвижнаПримечание. н ― кошка в неактивном состоянии; а ― кошка в активном состоянии Коррекция поведения, в том числе фармакологическая, помогает предотвратить развитие синдрома стресса. В каждом случае она сугубо индивидуальна и сопровождается изменениями психологического состояния животного. Основной целью модификации поведения не является беспрекословное послушание животного, необходимо выработать у собаки или кошки специальные навыки расслабления и сформировать поведение, направленное на смягчение немедленных реакций и снятие тревожности. Приведенные нами методики для количественного определения эмоционально-психического состояния собак и кошек помогут оценить эффективность коррекции поведения в динамике. Конфликт интересовЕ.А. Карелина, К.К. Ганина, Г.Р. Хакимова и С.А. Тарасов – сотрудники компании ООО «НПФ «Материа Медика Холдинг», которая является производителем лекарственного препарата для ветеринарного применения Анотен, а также обладателем патентных прав на препарат Анотен. Решение о публикации статьи принадлежит ООО «НПФ «Материа Медика Холдинг».