Russian Federation
GRNTI 68.41 Ветеринария
This paper presents experimental data on the effect of the drug Mexidol-Vet® on the course and outcome of acute radiation damage in rats caused by a single, general, external gamma radiation. There was a 20 % decrease in mortality in animals relative to the control values, activation of erythropoiesis, and a decrease in the severity of erythrocytopenia, leukocytopenia, and thrombocytopenia with the use of Mexidol-Vet®. The supposed mechanism of radioprotective and therapeutic action is the pronounced antioxidant and membrane-protective properties of the drug.
Mexidol-Vet®, gamma radiation, red blood cells, white blood cells, platelets, radioprotector, rats, radiation damage, antioxidant, membrane protector
Введение
Широкое использование ионизирующих излучений и радиоактивных веществ в диагностических и терапевтических целях в ветеринарной медицине, биологии, экспериментальных и научных исследованиях вынуждает специалистов искать средства с потенциальным радиозащитным и лечебным действием. Следует отметить, что в патогенезе лучевой патологии немалая роль отводится звеньям первичного непрямого и опосредованного действия ионизирующих излучений. При этом тяжесть течения и исход острого радиационного поражения могут определяться, в том числе, антиоксидантным статусом животных [1, 9].
Сегодня учеными разработаны и апробированы лекарственные препараты, оказывающие радиозащитное и лечебное действие при острых радиационных поражениях, отнесенные к различным группам, которые имеют различные механизмы действия [7, 11].
Одной из главных задач составления рецептур является снижение токсичности противолучевых средств с одновременным потенцированием радиозащитного и лечебного действия. При этом комбинирование препаратов с принципиально разным механизмом противолучевого действия, реализуемым на разных этапах развития радиационного поражения, может значительно повысить лечебный и защитный эффект от воздействия ионизирующих излучений [5, 8].
Мексидол-Вет® ― это оригинальный препарат, производимый в России, который в химическом отношении представляет собой 2-этил-6-метил-3-гидроксипиридина сукцинат и обладает широким спектром фармакологических эффектов. Основу данного препарата составляют янтарная кислота и 2-этил-6-метил-3-гидроксипиридин, которые функционально связаны между собой. Антиоксидантные и мембранопротекторные свойства препарата Мексидол-Вет® определяются 3-гидроксипиридином, входящим в его структуру [4, 10]. Описанные свойства препарата Мексидол-Вет® открывают возможность его использования в качестве радиозащитного и лечебного средства при остром радиационном поражении, что и определяет актуальность и практическую значимость необходимости изучения данных свойств.
Цель исследования
Изучить радиозащитную и радиотерапевтическую эффективность препарата Мексидол-Вет® при остром внешнем однократном воздействии γ-излучения у крыс.
Материалы и методы
Для проведения эксперимента использовали аутбредных крыс-самцов (n=50), в возрасте 3,5 мес, масса которых к моменту начала исследования составляла 254,2±11,4 г.
Экспериментальная работа выполнена с соблюдением принципов биоэтики в соответствии с «Правилами надлежащей лабораторной практики», утвержденными приказом Минздрава России от 01.04.2016 N199н, «Этическим кодексом» от 1985 года, в частности, его разделом «Международные рекомендации по проведению медико-биологических исследований с использованием животных», требованиями Федерации европейских научных ассоциаций по содержанию и использованию лабораторных животных в научных исследованиях (FELASA) и Хельсинской декларации Всемирной медицинской ассоциации (2000).
В ходе эксперимента было сформировано 5 групп подопытных животных по 10 особей в каждой. Группы формировались по принципу аналогов: 1-я группа ― интактные животные: им выполняли ложное внутримышечное введение; 2-я группа ― контроль облучения А: до лучевого воздействия внутримышечно инъецировали воду для инъекций в объеме 0,2 мл, с интервалом 12 ч, 2 раза в день, ежедневно, 15 дней; 3-я группа ― контроль облучения Б: через 1 ч после лучевого воздействия внутримышечно инъецировали воду для инъекций в объеме 0,2 мл, с интервалом 12 ч, 2 раза в день, ежедневно, 15 дней; 4-я группа ― подопытные животные А: до лучевого воздействия внутримышечно инъецировали Мексидол-Вет® в дозе 15 мг/кг/введение, с интервалом 12 ч, 2 раза в день, ежедневно, 15 дней; 5-я группа ― подопытные животные Б: через 1 ч после лучевого воздействия внутримышечно инъецировали Мексидол-Вет® в дозе 15 мг/кг/введение, с интервалом 12 ч, 2 раза в день, ежедневно, 15 дней.
Для моделирования острого радиационного поражения крыс подвергали общему внешнему однократному воздействию γ-излучения 137Cs, в дозе 6.0 Гр при мощности дозы 0.99 Гр/мин.
За подопытными животными было установлено ежедневное, в течение 30 сут, наблюдение, которое включало в себя оценку клинических признаков заболевания, термометрию, определение массы тела, регистрацию гибели. Абсолютное содержание лейкоцитов и тромбоцитов в крови животных определяли с использованием автоматического ветеринарного гематологического анализатора «Mindray BC-2800 Vet» (Shenzhen Mindray Bio-Medical Electronics Co., Ltd., КНР).
Выживших животных выводили из эксперимента посредством передозировки (80 мг/кг) общего наркоза (Золетил®, Virbac, Франция) с последующей декапитацией на гильотине.
Полученные данные подвергали статистической обработке. С помощью U-критерия Манна-Уитни, определяли достоверность различий между экспериментальными группами в показателях абсолютного содержания лейкоцитов, эритроцитов и тромбоцитов в периферической крови. Данные представлены в виде медианы с квартильным размахом от 25 до 75 % (Me [25…75 %]).
Результаты и обсуждение
Однократное воздействие общего внешнего γ-излучения 137Cs в дозе 6.0 Гр, при мощности дозы 0.99 Гр/мин приводило к развитию у крыс острого радиационного поражения средней степени тяжести. Введение Мексидол-Вет® до облучения способствовало снижению летальности у облученных животных, что характеризует благоприятное влияние на течение и исход острого радиационного поражения. Как видно из данных, приведенных в таблице 1, гибель крыс отмечали в период с 7-х по 19-е сутки после облучения. Уровень 30-дневной выживаемости у контрольных животных групп А и Б составлял, соответственно, 30 % и 20 %. У подопытных животных на фоне применения препарата Мексидол-Вет® до и после лучевого воздействия уровень 30-дневной выживаемости составлял 50 % и 40 %, соответственно.
1. Динамика летальности крыс после однократного общего внешнего воздействия γ-излучения (n=10)
Dynamics of the mortality of rats after a single general external exposure to γ-radiation (n = 10)
|
Группа |
Мексидол-Вет®, мг/кг/введение |
Летальность |
Сутки наблюдения |
|||||
|
3-и |
7-е |
12-е |
19-е |
25-е |
30-е |
|||
|
Интактные животные |
– |
Погибшие/выжившие |
0/10 |
0/10 |
0/10 |
0/10 |
0/10 |
0/10 |
|
Гибель,% |
0 |
0 |
0 |
0 |
0 |
0 |
||
|
Контроль облучения А |
– |
Погибшие/выжившие |
0/10 |
2/10 |
4/10 |
7/10 |
7/10 |
7/10 |
|
Гибель, % |
0 |
20 |
40 |
70 |
70 |
70 |
||
|
Контроль облучения Б |
– |
Погибшие/выжившие |
0/10 |
3/10 |
3/10 |
8/10 |
8/10 |
8/10 |
|
Гибель, % |
0 |
30 |
30 |
80 |
80 |
80 |
||
|
Подопытные животные А (до облучения) |
15,0 |
Погибшие/выжившие |
0/10 |
0/10 |
4/10 |
5/10 |
5/10 |
5/10 |
|
Гибель, % |
0 |
0 |
40 |
50 |
50 |
50 |
||
|
Подопытные животные Б (после облучения) |
15,0 |
Погибшие/выжившие |
0/10 |
0/10 |
3/10 |
6/10 |
6/10 |
6/10 |
|
Гибель, % |
0 |
0 |
30 |
60 |
60 |
60 |
||
Период «первичных реакций» на облучение у крыс характеризовался повышением общей температуры тела на 1,1…1,3 оС (p≤0.05), общим возбуждением в течение 1…1,5 ч после воздействия γ-излучения, которое проявлялось в виде повышения двигательной активности, частыми стойками, грумингом, отказом от корма, полидипсией, повышением тактильной чувствительности. Затем отмечали признаки общего угнетения; пищевая активность сохранялась, но была понижена; полидипсия выражена; реакция на внешние раздражители сохранялась, но была понижена; шерстный покров был взъерошен.
Динамика средней температуры тела у подопытных животных отражена на рис. 1.
Рис. 1. Динамика средней температуры тела (оС) у подопытных животных в период с 1 ч по 30 сут после воздействия γ-излучения (n=10)
Fig. 1. Dynamics of average body temperature (оС) in experimental animals in the period from 1 hour to 30 days after exposure to γ-radiation (n = 10)
По данным, приведенным на рисунке 1, можно отметить достоверное повышение температуры тела у всех животных, подвергнутых γ-излучению, на 0.9…1.4 оС (p≤0,05) через 1 и 3 ч относительно здоровых животных, с последующим снижением к 1-м суткам до фоновых значений. В период «разгара» заболевания существенных различий в динамике общей температуры тела у всех облученных животных не отмечали.
В таблице 2 отражены показатели динамики массы тела у крыс к 3-м, 7-м, 12-м и 30-м суткам после воздействия γ-излучения. Живая масса всех подопытных животных, подвергнутых лучевому воздействию, достоверно снижалась в период с 7-х по 30-е сутки относительно здоровых животных в среднем на 11 % в группе «Контроль облучения А», на 14 % в группе «Контроль облучения Б», на 10 и 11 % соответственно в группах «Подопытные животные А и Б». Однако использование препарата Мексидол-Вет® способствовало более быстрому восстановлению живой массы у подопытных животных. Так к 30-м суткам живая масса у крыс групп «Подопытные животные А и Б» была выше относительно контрольных значений в аналогичные сроки наблюдения соответственно на 4 % (р≤0,05) и 5 % (р≤0,05).
2. Динамика средней массы тела, грамм, у подопытных животных до и после воздействия γ-излучения. Me [25…75 %], (n=10)
Dynamics of the average body weight, grams, in experimental animals before and after exposure to γ-radiation. Me [25…75 %], (n = 10)
|
Срок, сутки наблюдения |
Интактные животные |
Контроль облучения А |
Контроль облучения Б |
Мексидол-Вет®, 15 мг/кг/введение |
|
|
до облучения |
после облучения |
||||
|
0 (Фон) |
234 [229; 237] |
235 [231; 238] |
231 [227; 233] |
235 [230; 237] |
233 [229; 236] |
|
3-и |
230 [225; 231] |
231 [226; 236] |
228 [222; 230] |
234 [231; 235] |
233 [232; 234] |
|
7-е |
237 [233; 238] |
230* [222; 231] |
223* [219; 229] |
230* [225; 231] |
229*# [225; 229] |
|
12-е |
252 [249; 258] |
223* [216; 224] |
221* [220; 223] |
225* [219; 223] |
219* [217; 222] |
|
30-е |
266 [254; 267] |
221* [220; 223] |
219* [217; 221] |
229*# [217; 221] |
231*# [228; 234] |
|
Примечание: * ― достоверность различий относительно интактных животных согласно U-критерию Манна-Уитни составляет ≤0,05; # ― достоверность различий относительно животных группы «Контроль облучения» согласно U-критерию Манна-Уитни составляет ≤0,05. |
|||||
Количественные характеристики абсолютного содержания эритроцитов у подопытных животных в период до облучения и после облучения на 1-е, 3-и, 12-е и 30-е сутки представлены в таблице 3.
3. Абсолютное содержание эритроцитов, •1012/л, в крови подопытных животных в период до облучения и после облучения. Me [25…75 %], (n=10)
Absolute content of red blood cells, •1012/l, in the blood of experimental animals in the period before and after irradiation. Me [25…75 %], (n = 10)
|
Срок, сутки наблюдения |
Интактные животные |
Контроль облучения А |
Контроль облучения Б |
Мексидол-Вет®, 15 мг/кг/введение |
|
|
до облучения |
после облучения |
||||
|
0 (Фон) |
8,2 [8,1; 8,3] |
8,1 [7,9; 8,4] |
8,1 [7,9; 8,4] |
9,4*# [8,8; 9,6] |
8,1 [7,8; 8,3] |
|
1-е |
8,2 [8,0; 8,4] |
8,2 [7,9; 8,4] |
8,3 [7,9; 8,5] |
9,5*# [8,9; 9,5] |
8,3 [7,9; 8,5] |
|
3-и |
8,1 [7,9; 8,4] |
8,1 [7,8; 8,9] |
8,0 [7,8; 8,6] |
8,9*# [8,7; 9,0] |
8,5*# [8,2; 8,6] |
|
12-е |
8,2 [7,9; 8,5] |
7,2* [7,0; 7,5] |
7,4* [7,2; 7,7] |
8,3# [8,0; 8,5] |
8,3# [8,2; 8,4] |
|
30-е |
8,3 [8,1; 8,5] |
8,1 [7,8; 8,1] |
7,9 [7,9; 8,2] |
8,0# [7,6; 8,1] |
8,8*# [8,4; 8,9] |
|
Примечание: * ― достоверность различий относительно интактных животных согласно U-критерию Манна-Уитни составляет ≤0,05; # ― достоверность различий относительно животных группы «Контроль облучения А и Б» согласно U-критерию Манна-Уитни составляет ≤0,05. |
|||||
Абсолютное содержание эритроцитов (табл. 3) у крыс контрольных групп А и Б на фоне лучевого воздействия достоверно снижается к 12-м суткам относительно здоровых животных. Введение Мексидол-Вет® животным до облучения способствовало достоверному увеличению концентрации эритроцитов до 9,4 [8,8; 9,6]•1012/л (р≤0,05) против 8,2 [8,1; 8,3]•1012/л у здоровых животных и 8,1 [7,9; 8,4]•1012/л в контроле облучения. Степень эритропении начинает нарастать к 12-м суткам после облучения, но сохраняется достоверно выше, чем у контрольных животных в аналогичный период. Введение Мексидол-Вет® животным после лучевого воздействия привело к стабилизации показателя абсолютного содержания эритроцитов в период «разгара» заболевания, на уровне 8,3 [8,2; 8,4]•1012/л, что достоверно выше чем у контроля 7,4 [7,2; 7,7]•1012/л.
Количественные характеристики абсолютного содержания лейкоцитов у подопытных животных в период до облучения и после облучения на 1, 3, 12 и 30 сут представлены в таблице 4.
4. Абсолютное содержание лейкоцитов, •109/л, в крови подопытных животных в период до облучения и после облучения. Me [25…75%], (n=10)
Absolute content of white blood cells, •109/l, in the blood of experimental animals in the period before and after irradiation. Me [25…75%], (n = 10)
|
Срок, сутки наблюдения |
Интактные животные |
Контроль облучения А |
Контроль облучения Б |
Мексидол-Вет®, 15 мг/кг/введение |
|
|
до облучения |
после облучения |
||||
|
0 (Фон) |
10,9 [10,2; 11,5] |
10,5 [10,0; 11,0] |
10,8 [10,1; 10,9] |
10,8 [10,2; 11,0] |
10,6 [10,0; 11,4] |
|
1-е |
11,1 [10,6; 11,6] |
12,0* [11,6; 12,0] |
11,7* [11,5; 12,0] |
11,7* [9,4; 12,8] |
11,5 [10,3; 11,9] |
|
3-и |
11,1 [10,6; 11,4] |
8,5* [8,2; 9,0] |
8,9*# [8,3; 9,4] |
8,9* [8,3; 9,4] |
9,1* [8,7; 9,6] |
|
12-е |
10,8 [10,5; 11,2] |
6,3* [6,0; 7,0] |
6,6*# [6,2; 6,8] |
7,0*# [6,9; 8,1] |
7,4*# [6,5; 8,2] |
|
30-е |
11,4 [10,9; 11,6] |
8,0* [7,4; 8,2] |
7,9* [7,6; 8,7] |
8,7*# [8,2; 9,0] |
9,2*# [8,4; 9,2] |
|
Примечание: * ― достоверность различий относительно интактных животных согласно U-критерию Манна-Уитни составляет ≤0,05; # ― достоверность различий относительно животных группы «Контроль облучения А и Б» согласно U-критерию Манна-Уитни составляет ≤0,05. |
|||||
Показатели абсолютного содержания лейкоцитов в периферической крови облученных животных (табл. 4) характеризуются достоверным лейкоцитозом к 1 суткам относительно здоровых животных с последующим прогрессивным снижением к 12-м суткам. При этом тяжесть абсолютной лейкопении у крыс на фоне применения препарата Мексидол-Вет® достоверно менее выражена относительно животных контрольных групп: так, к 12-м суткам количество лейкоцитов у подопытных животных групп А и Б составляло 7,0 [6,9; 8,1]•109/л и 7,4 [6,5; 8,2]•109/л, соответственно, относительно 6,3 [6,0; 7,0]•109/л и 6,6 [6,2; 6,8]•109/л в контролях.
Количественные характеристики абсолютного содержания тромбоцитов, у подопытных животных в период до облучения и после облучения на 1-е, 3-и, 12-е, 30-е сутки представлены в таблице 5.
5. Абсолютное содержание тромбоцитов, •109/л, в крови подопытных животных в период до облучения и после облучения. Me [25%;75%], (n=10)
Absolute content of platelets, •1012/l, in the blood of experimental animals in the period before and after irradiation. Me [25%; 75%], (n = 10)
|
Срок, сутки |
Интактные животные |
Контроль облучения А |
Контроль облучения Б |
Мексидол-Вет®, 15 мг/кг/введение |
|
|
до облучения |
после облучения |
||||
|
0 (Фон) |
254 [233; 305] |
271 [264; 312] |
282 [258; 302] |
263 [243; 281] |
260 [237; 287] |
|
1-е |
299 [270; 310] |
241* [219; 263] |
226* [202; 268] |
251 [235; 283] |
244* [218; 264] |
|
3-и |
280 [272; 399] |
172* [165; 209] |
169* [127; 184] |
193* [175; 201] |
185* [161; 192] |
|
12-е |
302 [289; 319] |
49* [33; 65] |
56*# [35;88] |
110*# [101; 131] |
119*# [112; 128] |
|
30-е |
290 [270; 322] |
112* [104; 126] |
165*# [124; 202] |
132*# [119; 139] |
130*# [125; 144] |
|
Примечание: * ― достоверность различий относительно интактных животных согласно U-критерию Манна-Уитни составляет ≤0,05; # ― достоверность различий относительно животных группы «Контроль облучения А и Б» согласно U-критерию Манна-Уитни составляет ≤0,05. |
|||||
Динамика концентрации тромбоцитов в периферической крови в момент клинического проявления острого радиационного поражения характеризуется абсолютной тромбоцитопенией у всех подопытных животных, однако тяжесть ее проявления достоверно ниже у животных на фоне применения препарата Мексидол-Вет®.
Предполагаемым механизмом радиозащитного и терапевтического действия препарата Мексидол-Вет® может являться купирование оксидативного стресса у животных на фоне лучевого воздействия. Проявляя выраженную антиоксидантную активность, Мексидол-Вет® блокирует непрямое звено патогенеза острого радиационного поражения, связанное с радиолизом воды и перекисного окисления липидов. Кроме того, Мексидол-Вет® обладает мембранопротекторным и ангиопротекторным свойствами, что может благоприятно влиять на гемопоэз, устойчивость форменных элементов к действию ионизирующей радиации, снижение тяжести геморрагического синдрома в «скрытый» период и период «разгара». Полученные данные согласуются с выводами других ученых, испытывающих фармакологические субстанции, обладающие антиоксидантной активностью и влияющими на гемопоэз [2, 3, 6].
Выводы
1. Внутримышечное введение препарата Мексидол-Вет® крысам в дозе 15 мг/кг/введение, с интервалом 12 ч, 15 дней до общего внешнего однократного воздействия γ-излучения в дозе 6,0 Гр и аналогичный режим применения препарата после γ-излучения оказывает благоприятное влияние на течение острого радиационного поражения, повышая выживаемость животных до 50 и 40 %, соответственно, против 30 и 20 % в соответствующих контролях облучения.
2. Мексидол-Вет® определяет уменьшение степени тяжести панцитопении в периферической крови у крыс на фоне общего внешнего однократного воздействия γ-излучения в дозе 6,0 Гр, а также повышает скорость восстановления популяций эритроцитов, лейкоцитов и тромбоцитов в крови у животных на фоне острого радиационного поражения.
В рамках данного исследования удалось оценить только парентеральное применение препарата Мексидол-Вет®, однако рекомендованная производителем последовательная терапия, рассчитанная 28 дней ― 7 дней раствор для инъекций в дозе 15 мг/кг 2 раза в день с переходом на таблетированную форму 21 день в дозе 7,5 мг/кг 2 раза в день ― является целесообразной для применения в клинической практике в качестве профилактического и лечебного средства купирования оксидативного стресса у животных на фоне лучевого воздействия. Предполагаем, что включение Мексидол-Вет® в качестве вспомогательного препарата в рецептуру средств, применяемых с радиозащитной и терапевтической целью при различных вариантах лучевого воздействия на животных, может определять более благоприятное течение и исход радиационных поражений у животных, в том числе возможно при назначении лучевой терапии, что существенно может расширить область его применения в ветеринарии.
Конфликт интересов
Автор заявляет об отсутствии конфликта интересов.
1. Avetisov, G.M. Sindromy ostroy luchevoy bolezni. Klinicheskie proyavleniya, profilaktika i lechenie / G.M. Avetisov, V.G. Vladimirov, S.F. Goncharov, V.I. Legeza, G.D. Selidovkin. - M.: VCMK «Zaschita», 2003. - 244 s.
2. Berestov, D.S. Strukturno-funkcional'naya harakteristika kory bol'shih polushariy golovnogo mozga pri obschem gamma-obluchenii i na fone vvedeniya preparata DAFS-25 /D.S. Berestov: dis. … kand. biol. nauk (zaschischena 6 noyabrya 2007). - Kazan', 2007. - 178 s.
3. Vasil'ev, Yu.G. Krov'. Special'nye voprosy (sel'skohozyaystvennye i melkie neproduktivnye zhivotnye). Tom. 2. Bolezni krovi razlichnoy etiologii: Monografiya / Yu.G. Vasil'ev, E.I. Troshin, A.I. Lyubimov. - Izhevsk: Izhevskaya gosudarstvennaya sel'skohozyaystvennaya akademiya, 2016. - 226 s.
4. Voronina, T.A. Meksidol: spektr farmakologicheskih effektov / T.A. Voronina // Zhurnal nevrologii i psihiatrii. - 2012. - № 12. - S. 86-90.
5. Grebenyuk, A.N. Sovremennoe sostoyanie i perspektivy razrabotki lekarstvennyh sredstv dlya profilaktiki i ranney terapii radiacionnyh porazheniy / A.N. Grebenyuk, V.D. Gladkih // Radiacionnaya biologiya. Radioekologiya. - 2019. - T. 59. - №2. - S. 132-149.
6. Grebenyuk, A.N. Sovremennye vozmozhnosti profilaktiki i ranney terapii radiacionnyh porazheniy / A.N. Grebenyuk, V.V. Zacepin, V.B. Nazarov, T.N. Vlasenko // Voenno-medicinskiy zhurnal. - 2011. - № 2. - S. 13-17.
7. Drachev, I.S. Eksperimental'noe obosnovanie podhodov k razrabotke patogeneticheskih sredstv profilaktiki i kupirovaniya rannih postluchevyh zheludochno-kishechnyh narusheniy / I.S. Drachev, V.I. Legeza, A.B. Seleznev, A.N. Grebenyuk // Radiacionnaya biologiya. Radioekologiya. - 2019. - T. 59. - № 1. - S. 58-62.
8. Ivanov, I.M. Perspektivy ingalyacionnoy dostavki medicinskih sredstv zaschity pri radiacionnyh porazheniyah / I.M. Ivanov, A.S. Nikiforov, M.A. Yudin S.V. Chepur, Yu.A. Proshina, A.M. Sventickaya // Radiacionnaya biologiya. Radioekologiya. - 2020. - T. 60. - № 2. - S. 175-188.
9. Legeza, V.I. Medicinskaya zaschita pri radiacionnyh avariyah: nekotorye itogi i uroki Chernobyl'skoy katastrofy / V.I. Legeza, A.N. Grebenyuk, V.V. Zacepin // Radiacionnaya biologiya. Radioekologiya. - 2011. - T. 51. - №1. - S. 70-75.
10. Lisickaya, K.V. Citoprotektivnyy i antioksidantnyy effekt preparata «MEKSIDOL-VET» na kul'tiviruemyh kletkah cheloveka i sobaki (doklinicheskie issledovaniya) / K.V. Lisickaya // Rossiyskiy veterinarnyy zhurnal. - 2017. - № 3. - S. 35-38.
11. Rozhdestvenskiy, L.M. Problemy razrabotki otechestvennyh protivoluchevyh sredstv v krizisnyy period: poisk aktual'nyh napravleniy razvitiya / L.M. Rozhdestvenskiy // Radiacionnaya biologiya. Radioekologiya. - 2020. - T. 60. - № 3. - S. 279-290.
